中国医学科学院-PNAS

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卵巢癌是全世界第二最常见和最致命的妇科恶性肿瘤,死亡率超过60%。中国癌症统计数据显示,2015年约有52,100例新发病例和22,500例死亡与卵巢癌有关。在美国,2018年估计有22,240例新病例和14070例死亡。减瘤手术和铂类/紫杉醇类为基础的化疗,是卵巢癌患者的标准治疗方法。然而,大多数患者在长期化疗后会出现化疗耐药。

中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院研究员,分子肿瘤学国家重点实验室主任刘芝华教授研究组为克服卵巢癌化疗耐药性带来了新的曙光,该课题组完成的题为“MGMT-activated DUB3 stabilizes MCL1 and drives chemoresistance in ovarian cancer”研究论文于2019年1月4号,在线发表在美国科学院院报《PNAS》杂志,完成了验证去泛素化酶3(DUB3)与卵巢癌细胞的细胞质中的MCL1相互作用IP-MS实验中的质谱鉴定工作。

MGMT-activated DUB3 stabilizes MCL1 and drives chemoresistance in ovarian cancer

MGMT激活的DUB3稳定MCL1并驱动卵巢癌的化疗耐药性

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B细胞淋巴瘤2(BCL-2)家族编码20多种蛋白质,包括调节内在凋亡途径的促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白,维持细胞存活和细胞死亡之间的平衡。抗细胞凋亡BCL-2家族成员的上调已被认为是遏制化疗和抗药性的必要条件。MCL1由于其半衰期短,不同于其他BCL-2家族成员,调控细胞存活或凋亡状态转变应对各种应激。

泛素化,这是一主要负责调节修饰蛋白稳定性和活性的翻译后修饰参与几乎所有生物过程的调控,并与肿瘤的发生和发展有关。相反,去泛素化酶(DUBs)可以从底物蛋白中切割泛素,编辑泛素链,并处理泛素前体以抵消泛素化过程。迄今为止,已发现六种E3(Mule,SCFβ-TRCP,SCFFBW7,APC / CCDC20,Trim17和FBXO4)参与蛋白酶体降解中MCL1的泛素化过程。此外,USP9X和USP13已被报道为稳定MCL1的去泛素化的酶。然而,USP9X主要在大脑和免疫系统中表现出组织特异性表达,有时在某些生物过程过程和恶性肿瘤中起抑癌作用。而USP13通过稳定PTEN在乳腺癌中的表达起到抑癌作用。此外,USP9X和USP13在泛素化实验中均不能完全裂解MCL1上的泛素链,提示可能存在其他对MCL1去泛素化必不可少的去泛素化酶。

该研究发现去泛素化酶3(DUB3)与卵巢癌细胞的细胞质中的MCL1相互作用并使其去泛素化,从而保护MCL1免于降解;O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)是DUB3转录的关键激活因子,并且MGMT抑制剂PaTrin-2在体外和体内均有效抑制具有升高的MGMT-DUB3-MCL1表达的卵巢癌细胞;组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)可以显着激活MGMT / DUB3的表达; HDACis和PaTrin-2的联合给药取得理想的治疗效果。最终揭示了MGMT-DUB3-MCL1轴在卵巢癌化疗耐药中的重要作用,并提供了一种克服卵巢癌化疗耐药的有效治疗方法:HDACis和PaTrin-2联合治疗。

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完成验证泛素化酶3(DUB3)与卵巢癌细胞的细胞质中的MCL1相互作用IP-MS的质谱鉴定工作

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