基因测序仪四十年:回顾、致敬与展望

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所属分类:基因测序

基因测序仪四十年:回顾、致敬与展望
  (2018-09-08 10:53:44)
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华大基因(BGI)于1999年9月9日因成承担1%人类基因组计划而成立,即将迎来19岁生日。
当初,促使其成立的人类基因组计划(HGP),已于2003年正式宣告完成。作为20世纪影响最大的自然科学研究计划之一,人类基因组计划其影响仍在继续。基因组学已经发展成为一门科学,我们开始从全基因组规模、核苷酸水平的全新广度与深度来研究生物科学。
工欲善其事、必先利其器。DNA测序是基因组学的核心技术,也是现代生命科学应用最广泛的技术之一。1977年,沃特·吉尔伯特(Walter Gilbert)等在PNAS上发表了化学降解测序法。同一年,弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)也在PNAS上发表了双脱氧核苷酸末段终止法(该方法后来成为当DNA测序的首选技术,被称为Sanger 测序)、并在当年解析了噬菌体 ϕX174的全基因组序列(这也是人类解读的第一个完整的生物的基因组全序列)。此后,在HGP、基因组学以及其他“组学”推动下,测序技术得到了日新月异的发展。
基因测序仪不仅用于科研,也正在成为精准医学的重要工具(一些测序仪已经进入临床,参见文后附表)。如今,借助一台NGS测序仪,几名稍有基础的医学检验人员,便可在几天时间内完成一个孕妇的无创产前检测(NIPT)。
在测序技术与工具不断推陈出新的同时,测序仪公司也在这一波波的浪潮中经历发展与变迁,其中一些与时俱进并日益壮大,另一些在经历短暂辉煌后渐行渐远、乃至消声匿迹,与此同时,一些新成员也在陆续加入,为行业带来新的思路与活力。
在华大成立19年之际,想聊聊那些我们曾经打过交道的测序仪公司、使用过的测序仪,这其中也贯穿着基因测序技术发展的大致脉络。这次不谈技术,只回顾往事,致敬前人并展望未来。

 
一、ABI 、Life Technologies 、Thermo Fisher Scientific
 主要标签:第一台商品化的平板电泳全自动测序仪、毛细管凝胶电泳测序仪、人类基因组测定、NGS测序仪、量产临床级别测序仪
上世纪80年代早期,加州理工学院的Leroy Hood(4P医学的创导者)发明了四色荧光标记,使得一条电泳道可以分析一个标本的四种测序反应产物,显著提高了测序反应效率。基于这一技术,美国应用生物系统公司(Applied biosystems Inc,简称ABI,成立于1981年)于1986年推出了第一台商品化的平板电泳全自动测序仪ABI 370A。现在来看,当时的“全自动”其实是半自动,因为测序的主要步骤如制胶与加样,还需要手工完成。
随后,ABI开发了毛细管凝胶电泳技术,并于90年代早期推出了ABI Prism 310、3100等机型。1998年,其推出的ABI Prism 3700毛细管测序仪则真正实现了测序规模化。2000年,著名学者Craig Wenter利用这一平台独立完成了人力基因组的测定,ABI因此名声大噪。此后,在ABI 3700基础上的发展出3730,至今仍是一代测序的主力机型,也是用于验证其他新测序设备所发现变异是否准确的金标准。
2000年后,大规模并行测序技术使测序进入高通量时代,NGS新一代测序系统问世了。在NGS问世初期,ABI推出的SOLiD 曾一度与454、 Solexa/ Illumina 形成三足鼎立的局面。SOLiD所采用的是基于DNA连接反应的测序,由于技术复杂、测序稳定性不佳等因素,已经停产。
2008年, ABI 与Invitrogen合并,成立了Life Technologies。后者在2010年、2012年推出了半导体测序仪Ion Torrent和Ion Proton,取得了不错的效果,算是在NGS竞争中扳回一局。
2014年,Life Technologies 又被 Thermo Fisher Scientific Corporation(赛默飞世尔) 以136亿美元收购。Thermo Fisher Scientific可以量产临床级别的测序仪。目前,在我国取得医疗器械资质的基因测序仪中,就有基于Ion Proton的测序平台(见附表1、2)。
 
二、Molecular Dynamics 、Pharmacia /Amersham 、GE
 主要标签:第一代自动化测序仪、毛细管电泳测序仪、人类基因组测定
人类基因组计划(HGP)主要的测序工作,除了ABI 3700型测序仪,还有美国Molecular Dynamics 公司于1997年推出的测序仪MegaBACE1000。这款测序仪与ABI 3700在原理、自动化程度和通量方面都比较相似,但性价比更高,是人类基因组计划成功实施的重要机型。
1998年,Molecular Dynamics被英国公司安玛西亚(Amersham)收购。2004年,后者又被美国通用电气公司(GE)收购,成为GE医疗集团的一部分。期间,MegaBACE型号由1000升级为4000,毛细管数量增加到了384道,随后推出了略有改进的4500 。在与ABI的竞争中,MegaBACE测序仪后劲不足,已经谢幕。
一些朋友可能还记得法玛西亚(Pharmacia)这家公司。1997年,这家瑞典公司与安玛西亚合并,改名为安玛西亚-法玛西亚生物技术公司。法玛西亚这个名字在2001年之后不再使用。在ABI推出第一台平板电泳全自动测序仪的同时期,Pharmacia 也推出过第一代自动化测序仪ALF(全自动激光荧光DNA测序系统),由欧洲分子生物学实验室(EMBL)的Wilhelm Ansorge发明。
 

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